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埃万妥单抗联合方案为EGFR突变晚期NSCLC伴TP53共突变患者提供治疗新策略！

在EGFR突变阳性晚期（NSCLC）治疗领域，TP53共突变作为发生率高达55%-65%的不良预后因子，长期制约患者生存获益。基于III期MARIPOSA研究的优异数据，国家药品监督管理总局（NMPA）正式批准埃万妥单抗联合兰泽替尼用于具有EGFR外显子19缺失或外显子21置换突变的局部晚期或转移性NSCLC成人患者的一线治疗。埃万妥单抗联合兰泽替尼方案的获批不仅为EGFR突变晚期NSCLC患者带来PFS和OS双重获益的治疗选择，也针对TP53共突变患者提供全新临床实践方案。值此契机，医学界肿瘤频道特邀中山大学附属肿瘤医院方文峰教授与医学院附属胸科医院李子明教授就EGFR突变晚期NSCLC伴TP53共突变的治疗现状、埃万妥单抗关键研究及机制，以及未来方向进行深度剖析，以启迪临床实践。

在晚期NSCLC患者中，EGFR 敏感突变（如 19del/L858R）较为常见，而TP53共突变也是其中一种重要的伴随突变。您能否结合自身的临床经验，深入剖析TP53共突变在EGFR突变晚期NSCLC治疗过程中所带来的主要挑战？

李子明教授

EGFR基因是亚洲肺癌患者中最常见的驱动基因，在我国NSCLC患者中突变率高达50%[1]。随着EGFR-TKI的迭代发展，其治疗预后均优于化疗，第三代EGFR-TKI已成为目前一线标准治疗方案。但是临床发现一部分患者的EGFR-TKI治疗效果不佳，而共突变被认为是靶向药物反应性差的重要原因之一。在NSCLC患者中，TP53突变是EGFR最常见共突变类型，约50%-65%的EGFR突变阳性患者中可检测到TP53共突变[2]。

TP53基因是一种位于17号染色体短臂17p13.1上的抑癌基因，参与调节DNA损伤与修复，诱导细胞凋亡与衰老，抑制肿瘤的发生发展以及肿瘤血管形成等过程[3]。TP53的突变包括错义、沉默、框架转换(插入与删除)及无意义突变，其中错义突变为TP53最常见突变类型，其多发生于外显子5-8[4]。TP53突变部位在不同类型的EGFR突变中不同，TP53外显子5突变常发生于EGFR 21外显子L861Q的患者中，而TP53外显子7突变则常发生于在EGFR外显子19del的患者中[5]。

研究表明，与TP53野生型相比，合并TP53突变的EGFR阳性NSCLC患者显示出更短的PFS和OS，且会降低NSCLC患者接受EGFR-TKI的治疗疗效，预后不佳[6]。造成EGFR与TP53共突变靶向治疗效果不佳的原因为容易发生小细胞肺癌（SCLC）转化和介导EGFR-TKI获得性耐药的发生等[7]。对于这类患者，联合治疗策略或可比单药治疗策略取得更好的获益。因此，这类患者仍有未被满足的需求，需寻找更有效的治疗方案。

埃万妥单抗联合治疗方案已经在我国获批多项NSCLC适应症，这为临床治疗带来了新的选择。在您看来，针对TP53共突变的晚期NSCLC患者，埃万妥单抗联合治疗方案展现出哪些独特的治疗优势？

方文峰教授

在TP53共突变的晚期NSCLC患者中，埃万妥单抗联合治疗展现出显著优于传统治疗的临床获益。MARIPOSA研究的二次分析显示，TP53共突变患者接受埃万妥单抗联合兰泽替尼治疗的中位PFS为18.2个月，而奥希替尼组仅为12.9个月（HR=0.65；P=0.003），死亡或疾病进展风险降低35%[8]。

在总人群中，埃万妥单抗联合方案的生存获益同样突出。MARIPOSA研究中埃万妥单抗联合兰泽替尼相较于奥希替尼组显著延长了PFS[9]，并且在亚洲人群中中位PFS可达27.5个月[10]。最终OS分析显示，埃万妥单抗联合兰泽替尼组较奥希替尼组中位OS延长可超12个月（HR=0.75；P<0.005），预计可突破4年；埃万妥单抗联合兰泽替尼组3年OS率达60%，较奥希替尼组提升9%[11]。此外，该方案还显著改善颅内控制（3年颅内无进展生存率36% vs 奥希替尼18%）和延缓症状进展（中位延迟超14个月），为患者提供全面生存获益。

在EGFR ex20ins突变晚期NSCLC治疗领域，埃万妥单抗联合化疗也在TP53突变人群中取得了获益。PAPILLON研究显示，TP53共突变亚组中接受埃万妥单抗联合化疗的中位PFS达11.1个月，显著优于化疗组的5.6个月（HR=0.29；P<0.0001），ORR提升至80%（化疗组为53%；P=0.006）[12]。值得注意的是，无论ctDNA是否清除，埃万妥单抗联合方案的中位PFS均为化疗组的2倍左右（清除亚组：12.2个月 vs 6.8个月，HR=0.26；未清除亚组：9.8个月 vs 4.8个月，HR=0.55），证明其对难治性亚组的强效控制能力。综上，埃万妥单抗联合方案可有效逆转TP53共突变等高风险生物标志物的不良预后，可为此类患者提供新的治疗选择。

埃万妥单抗联合治疗方案在TP53共突变的晚期NSCLC患者中展现出显著的疗效优势，您认为其取得如此优异疗效的背后机制主要有哪些？

李子明教授

埃万妥单抗作为一种EGFR/cMet双特异性抗体，其在TP53共突变的晚期NSCLC患者中展现出的优异疗效，首先得益于其独特的作用机制。该药物不仅通过阻断EGFR和cMet信号通路抑制肿瘤生长[13]，还通过其Fc结构域与免疫细胞表面的Fcγ受体结合，激活抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（ADCC）和抗体依赖性细胞吞噬作用（ADCP）[14]，从而增强免疫系统对肿瘤细胞的杀伤能力。

TP53突变通常与基因组不稳定性增加和肿瘤异质性增强相关，这使得肿瘤细胞对传统靶向治疗更易产生耐药性。而埃万妥单抗的双靶点抑制机制能够有效应对这种异质性，减少单一靶点抑制所带来的耐药风险。同时，TP53突变可能导致肿瘤细胞对免疫微环境的调控能力减弱，使得免疫系统更容易识别和攻击肿瘤细胞，这也为埃万妥单抗的免疫增强作用提供了有利条件。

埃万妥单抗与兰泽替尼的联合使用，实现了不同作用机制药物的优势互补。EGFR-TKI可抑制EGFR的酪氨酸激酶活性，阻断下游信号通路传导，而埃万妥单抗则通过双特异性抗体的作用，同时靶向EGFR和MET，并激活免疫系统。这种联合治疗方案能够更全面地打击肿瘤细胞，增强治疗效果，尤其是在存在TP53共突变等复杂基因背景的情况下，更能发挥其疗效优势。总之，埃万妥单抗通过其多机制协同作用，能够在这些高挑战性的临床背景下实现更持久的肿瘤控制，从而在该患者群体中展现出显著的疗效优势。

随着精准诊疗与个体化诊疗理念在NSCLC临床诊疗领域的不断深入与广泛应用，其重要性日益凸显。结合当前临床实践的实际情况，您认为在EGFR突变NSCLC领域，未来还有哪些值得我们进一步探索与研究的方向？

方文峰教授

随着精准诊疗与个体化诊疗理念在NSCLC临床诊疗领域的不断深入与广泛应用，其重要性日益凸显。在EGFR突变NSCLC领域，未来值得深入探索与研究的方向主要包括：

深化三代EGFR-TKI耐药机制研究。当前耐药机制呈现高度复杂性与异质性，涵盖获得性EGFR突变（如C797S）、旁路激活（如MET扩增、HER2扩增）、下游通路激活（如RAS-MAPK, PI3K-AKT）以及组织学转化（如向SCLC转化）等。因此，需要更系统地描绘不同治疗线序背景下的耐药图谱，并大力推动针对性的新型耐药克服策略研究。

持续优化治疗模式同样关键，例如埃万妥单抗皮下注射剂型，通过显著缩短给药时间、降低输注相关反应（IRR）风险、提升患者便捷性[15,16]，有效优化了治疗体验，为晚期EGFR突变NSCLC患者提供了更高效且安全的治疗选择。值得关注的是，埃万妥单抗注射液皮下注射的上市申请已于2024年9月25日获中国国家药品监督管理局/NMPA受理，期待其早日获批惠及更多患者。

最后，全面推进精准检测是基石，基于生物标志物的精准分层是实现个体化治疗的前提，未来有必要不断加强和完善相关检测体系，以更精准地指导临床决策。

总结

总之，TP53共突变显著降低EGFR突变晚期NSCLC患者对EGFR-TKI的治疗反应，加剧预后不良风险。埃万妥单抗联合兰泽替尼通过双靶点抑制与免疫激活的协同机制，在TP53共突变亚组中证实可突破传统治疗局限，实现生存获益的全面提升。该方案在颅内病灶控制及延缓症状进展方面亦展现临床价值。针对EGFR ex20ins等特殊亚型，埃万妥单抗联合策略进一步拓展了治疗优势。未来研究需持续深化耐药机制探索、推进皮下剂型临床应用，并完善生物标志物检测体系，以巩固精准诊疗的发展基础。

专家简介

李子明 教授

上海交通大学医学院附属胸科医院肿瘤科主任

主任医师、肿瘤学博士、上海交通大学博士生导师

中华医学会肿瘤学分会青委委员

中国临床肿瘤学会 (CSCO) 青委委员

中国抗癌协会肺癌专业委员会委员兼内科学组秘书

美国纽约叶史瓦大学爱因斯坦医学院访问学者(2014.8-2015.9)

获得：上海市青年拔尖人才、上海市优秀学术带头人

上海市浦江人才、上海市人才发展基金

主要研究方向为肺癌多学科综合治疗的基础与临床研究，擅长肺癌微创肿瘤消融术

专家简介

方文峰 教授

中山大学附属肿瘤医院主任医师、教授、中肿国家重点实验室PI、博士研究生导师

国家高层次人才项目青年人才

广东省特支计划百千万工程青年拔尖人才

广东省杰出青年医学人才

广州市珠江科技新星

CSCO非小细胞肺癌专业委员会委员

CSCO鼻咽癌专业委员会委员

中国抗癌协会肺癌专业委员会委员

广东省抗癌协会鼻咽癌专业青年委员会副主任委员

广东省医学会精准医学与分子诊断专业委员会副主任委员

广东省临床医学会真实世界临床研究专业委员会副主任委员

研究方向：肺癌及鼻咽癌的靶向治疗及免疫治疗的临床及转化研究

主要课题：主持国家重大研发计划（子课题）、国自然（6项）

代表论著：

JAMACancer CellJCOLancet Oncology（2篇，2021，2018）、STTTMolecular CancerNature CommunicationsJ Thorac OncolClinical Cancer ResearchJITC

参考文献：

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[2]Hong S, Gao F, Fu S, et al. Concomitant Genetic Alterations With Response to Treatment and Epidermal Growth Factor Receptor Tyrosine Kinase Inhibitors in Patients With EGFR-Mutant Advanced Non-Small Cell Lung Cancer. JAMA Oncol. 2018;4(5):739-742.

[3]Mathiot L, Nigen B, Goronflot T, et al. Prognostic Impact of TP53 Mutations in Metastatic Nonsquamous Non-small-cell Lung Cancer[J]. Clin Lung Cancer, 2024, 25(3): 244-253.e2.

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[11]Cho BC, Lu S, Felip E, et al. Amivantamab plus lazertinib vs osimertinib in first-line (1L) EGFR-mutant (EGFRm) advanced NSCLC: Final overall survival (OS) from the phase III MARIPOSA study. 2025 ELCC. 4O.

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